La costruzione del palazzo ebbe inizio nei primi anni del XIV secolo, per volere dell'importante famiglia dei Chiaramonte, conti dell'immenso e potente feudo di Modica.
Dal 1468 al 1517 fu sede dei re Aragonesi (Martino I d’Aragona e Bianca di Navarra vi abitarono) e in seguito dei vicerè spagnoli (Castello a mare) e fu teatro di numerosi moti popolari. Concesso nel 1600 al Tribunale dell'Inquisizione del Santo Uffizio, questa terribile istituzione vi si trasferisce nel 1605 per cui l'edificio venne adattato al suo ruolo con la costruzione delle carceri e della sala delle torture al piano inferiore del palazzo mentre, nella antistante piazza Marina, si celebravano gli "Auto da Fé" dove venivano giustiziati gli oppositori del governo. Restaurato negli anni cinquanta dall'architetto Carlo Scarpa, oggi ospita la sede del rettorato dell'Università degli Studi di Palermo.
Durante gli anni dell'Inquisizione Spagnola le stanze del palazzo divennero un luogo di tortura trasformandosi in un carcere. All'interno venivano praticate torture di vario genere, fra le quali la più comune era quella della corda. Da una trave pendeva una corda dalla quale la vittima veniva lasciata cadere con i polsi dietro la schiena producendole cosi slogature alle braccia e alle spalle. Tra le punizioni più atroci c'era anche il rogo. I reati per il quale si veniva processati erano l'eresia ma anche per la bestemmia, la stregoneria, l'adulterio e l'usura. All'interno delle prigioni, dove per quasi tre secoli gli inquisitori interrogarono, torturarono e uccisero uomini e donne, tra cui frati, ebrei, innovatori, suore, nemici dell'ortodossia, rimangono preziosi graffiti dei carcerati testimonianza unica delle sofferenze subite.